在正式公布结果之前，就有分析师指出，Harmoni-6将受到严格审查和仔细评判，尤其是知道该数据将在全体大会上公布后，预计其受到的批评性言论会更多。 Julie Brahmer是美国肺癌免疫治疗领域最具影响力的专家之一，也是PD-1免疫治疗最早期的核心研究者之一，曾主导参与O药等PD-1抑制剂的关键临床研究。同时，Julie Brahmer也多次对VEGF机制在肺癌中的治疗作用进行分析。 在Harmoni-6研究报告中，中位随访时间为21.36个月，不超过2年，甚至短于两组中位生存期数据。这意味着不确定性依然存在，后续生存数据并不成熟。 Julie Brahmer认为，“鉴于VEGF抑制剂的经验，其早期OS的积极信号往往会在后期消失”。 逻辑在于，抗血管生成药物在历史上曾出现“早期生存优势巨大，后期曲线重新闭合”的现象。 Julie Brahmer的第二个观点则是围绕VEGF机制相关的安全性问题。在NSCLC患者，尤其是中央型生长且侵犯大血管的肺鳞癌患者中，传统VEGF抑制剂不仅疗效受限，且存在严重的出血风险，临床上仅有Ramucirumab一款VEGF抑制剂获批经治鳞状NSCLC患者。 从Harmoni-6研究结果来看，血管包绕（major blood vessel encasement）这一安全评估指标在两组之间没有显著差异，且两组既往有过咯血史的患者比例相当，整体上看Ivonescimab无新增出血风险。 但Julie Brahmer依旧在点评中，提到Ivonescimab潜在的血液安全性风险。原因是，Julie Brahmer认为，Harmoni-6研究排除了严重血管侵犯、严重咯血史的患者，且血管包绕与血管侵犯的评估标准不同，这样的入组标准界限并不规范。在真实临床中，现阶段的结果无法直接提示患者能否耐受。 首先是性别组成差异。Harmoni-6入组患者90%以上是男性。Julie Brahmer指出，国际鳞状NSCLC研究通常会纳入约20%的女性患者，因此，目前尚无法充分评估Ivonescimab在所有患者中的疗效和安全性表现。 相比性别，年龄问题引发的讨论更加激烈。Julie Brahmer指出，Harmoni-6研究患者中位年龄为64岁，且排除了75岁以上患者，而美国肺癌患者诊断年龄中位数接近70岁，大量患者年龄超过75岁，并伴随心血管疾病、慢性肺病等基础疾病。这意味着Harmoni-6研究纳入了更年轻、更轻度疾病的肺癌患者。 更进一步，既往多项抗VEGF研究发现，老年患者获益明显不理想，同时高血压、血栓、出血等不良反应发生率明显增加。而根据ASCO公布的Harmoni-6数据显示，65岁以上患者亚组风险比达到0.93，几乎无获益。 针对这一点，Summit随后在投资者电话会上进行了回应。公司表示，Harmoni-6中65岁以上亚组存在基线不平衡问题，Ivonescimab组患者脑转移比例更高、肿瘤负荷更大，因此原始结果受到一定影响。依据2025年ESMO数据，在经基线校正后，该亚组PFS风险比调整为0.69，与整体研究结果基本一致。 尽管如此，从监管审批角度来看，问题依然存在，毕竟Harmoni-6研究只有中国患者数据。对于一款待全球获批的疗法来说，这些问题需要更多国际患者数据来回答，接下来的Harmoni-3的研究结果至关重要。